O romance é uma evidência de uma testemunha ocular que sobreviveu a uma epidemia de peste que eclodiu em 194 ... na cidade de Oran, uma típica prefeitura francesa na costa da Argélia. A narrativa é em nome do Dr. Bernard Rieu, que liderou as atividades anti-praga na cidade infectada.

Uma praga chega a esta cidade, desprovida de vegetação e sem conhecer o canto dos pássaros, inesperadamente. Tudo começa com o fato de que ratos mortos aparecem nas ruas e nas casas. Em breve, milhares deles estão reunidos em torno da cidade todos os dias. No primeiro dia do início desses presságios sombrios desastres, nem mesmo percebendo a catástrofe que ameaça a cidade, Dr. Rie envia sua esposa, que há muito sofre de alguma doença, a um sanatório nas montanhas. Sua mãe se muda para ajudá-lo nas tarefas domésticas.

O piloro na casa do médico foi o primeiro a morrer de peste. Ninguém na cidade ainda suspeita que a doença que ocorreu na cidade seja uma praga. O número de casos aumenta a cada dia. Dr. Rie pede em Paris um soro que ajude os doentes, mas não muito, e logo termina. A prefeitura da cidade torna óbvia a necessidade de quarentena. Orã se torna uma cidade fechada.

Uma noite, o médico é chamado ao seu antigo paciente, um funcionário da prefeitura chamado Gran, a quem o médico trata de graça por causa de sua pobreza. Seu vizinho, Kottar, tentou cometer suicídio. A razão que o levou a dar esse passo não está clara para Gran, mas depois ele chama a atenção do médico para o estranho comportamento de um vizinho. Após esse incidente, Kottar começa a mostrar uma cortesia extraordinária na comunicação com as pessoas, apesar de anteriormente não ser sociável. O médico suspeita que Kottar tenha uma consciência impura e agora ele está tentando ganhar o favor e o amor dos outros.

O próprio Gran é um idoso, físico magro, tímido, com dificuldade em selecionar palavras para expressar seus pensamentos. No entanto, como o médico mais tarde se torna consciente, ele escreve um livro há muitos anos nas horas vagas, trabalhando e sonhando em criar uma verdadeira obra-prima. Todos esses anos ele poliu uma única e primeira frase.

No início da epidemia, o Dr. Rieu se encontrou com o jornalista Raymond Rambert, que havia chegado da França, e um homem ainda bastante jovem, de aparência atlética, com um olhar calmo e firme de olhos cinzentos chamado Jean Tarroux. Desde a sua chegada à cidade, algumas semanas antes dos acontecimentos que se desenrolam, Tarr guarda um caderno de anotações onde faz suas observações dos habitantes de Oran da maneira mais detalhada e depois do desenvolvimento da epidemia. Posteriormente, ele se torna um amigo próximo e associado do médico e organiza equipes médicas voluntárias para combater a epidemia.

A partir do momento em que a quarentena é anunciada, os moradores da cidade começam a se sentir como se estivessem na prisão. Eles são proibidos de enviar cartas, nadar no mar, sair da cidade, guardados por guardas armados. A cidade está gradualmente ficando sem comida, usada por contrabandistas, pessoas como Kottara; a diferença está crescendo entre os pobres, forçados a manter uma existência miserável, e os ricos residentes de Oran, que se permitem comprar alimentos no mercado negro a preços exorbitantes, se deliciar em cafés e restaurantes e visitar locais de entretenimento. Ninguém sabe quanto tempo esse horror vai durar. As pessoas vivem um dia.

Rambert, sentindo-se um estranho em Oran, está ansioso por sua esposa em Paris. Primeiro, por meios oficiais, e depois com a ajuda de Kottar e contrabandistas, ele está tentando sair da cidade. Dr. Rie, enquanto isso, trabalha vinte horas por dia, cuidando de pacientes em hospitais. Vendo a dedicação do médico e Jean Tarre, Ramber, quando ele tem uma oportunidade real de deixar a cidade, abandona essa intenção e se une aos esquadrões médicos de Tarr.

No meio de uma epidemia que está tirando uma quantidade enorme de vidas, a única pessoa na cidade que está feliz com o estado das coisas permanece Kottar, porque, usando a epidemia, ele faz sua fortuna e não precisa se preocupar com o fato de a polícia se lembrar dele e o julgamento iniciado.

Muitas pessoas que retornaram de instituições especiais de quarentena e perderam entes queridos perdem a cabeça e queimam suas próprias casas, esperando assim impedir a propagação da epidemia. Os saqueadores correm para o fogo diante dos olhos de proprietários indiferentes e saquiam tudo o que podem levar consigo.

Inicialmente, os ritos funerários são realizados de acordo com todas as regras. No entanto, a epidemia está ganhando proporções que logo os corpos dos mortos precisam ser jogados na vala, o cemitério não pode mais aceitar todos os mortos. Então seus corpos começam a ser retirados da cidade, onde são queimados. A praga está desenfreada desde a primavera. Em outubro, o Dr. Castell cria um soro no próprio Oran a partir do vírus que tomou posse da cidade, porque esse vírus é um pouco diferente de sua versão clássica. À peste bubônica também é adicionada ao longo do tempo e à peste pulmonar.

Eles decidem experimentar o soro em um paciente sem esperança, filho do investigador Oton. Dr. Rie e seus amigos observam a agonia da criança por várias horas seguidas. Ele não pode ser salvo. Eles estão passando por esta morte, a morte de um ser sem pecado. No entanto, com o início do inverno, no início de janeiro, os casos de pacientes se recuperando cada vez mais frequentemente começam a se repetir, como acontece, por exemplo, com Gran. Com o tempo, torna-se evidente que a praga começa a soltar suas garras e, exausta, libera as vítimas de seus braços. A epidemia está diminuindo.

Os moradores da cidade a princípio percebem esse evento da maneira mais controversa. De emoção alegre lança-os na escuridão. Eles ainda não acreditam completamente em sua salvação. Cottar durante esse período interage estreitamente com o Dr. Rie e Tarru, com quem ele conduz conversas francas de que, quando a epidemia terminar, as pessoas lhe darão as costas, Cottara. No diário de Tarru, as últimas linhas, já em letra ilegível, são dedicadas a ele. De repente, Tarru fica doente, com os dois tipos de pragas ao mesmo tempo. O médico é incapaz de salvar seu amigo.

Numa manhã de fevereiro, a cidade, finalmente declarada aberta, se alegra e comemora o fim do período terrível. Muitos, no entanto, sentem que nunca mais serão os mesmos. A praga introduziu uma nova característica em seu caráter - um certo desapego.

Um dia, o Dr. Rie, indo para Gran, vê Cottar atirando em transeuntes de sua janela em estado de loucura. A polícia mal consegue neutralizá-lo. Gran, no entanto, retoma a escrita de um livro cujo manuscrito foi ordenado para ser queimado durante sua doença.

O Dr. Rie, voltando para casa, recebe um telegrama que conta a morte de sua esposa. Ele sente muita dor, mas percebe que não há inadvertência em seu sofrimento. A mesma dor contínua o atormentou nos últimos meses. Ouvindo os gritos de alegria vindos da rua, ele acha que qualquer alegria está em jogo. O micróbio da peste nunca morre, é capaz de cochilar por décadas e, então, pode chegar o dia em que a praga despertará os ratos novamente e os enviará para tocar nas ruas de uma cidade feliz.